天下彩票手机版APP - 天下彩票app下载

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

新疆军区某红军师：听党指挥，赓续血脉再奋进******

　　观察样本 新疆军区某红军师

　　听党指挥，赓续血脉再奋进

　　■解放军报特约记者 黄宗兴 李 康 通讯员 邹珺宇

　　巍巍喀喇昆仑，座座雪峰耸峙。

　　无人机侦察、突击车夺占阵地、新型车载火炮“快打快撤”、多型雷达联合组网……春节前夕，新疆军区某红军师高原训练场上，一场实战化拉动演练展开。

　　演练结束，征衣未解。某团副团长张革指着身后一排新型装备兴奋地说：“我们的主战装备已经全部完成了跨代更新，在强军新征程上，必须全面加强练兵备战，跑出转型加速度，奋力实现建军一百年奋斗目标。”

　　这是一支有着90多年历史的红军部队，通过转型建设不断完善力量结构编成，武器装备更新迭代，战斗力正在实现新的飞跃。

　　“新时代十年的伟大变革充分证明，党、国家和军队事业取得的一切成就，最根本的原因在于有习近平总书记作为党中央的核心、全党的核心掌舵领航，在于有习近平新时代中国特色社会主义思想科学指引。”走进该师高原驻训地，师政治工作部领导正带领机关人员利用训练间隙，结合高原驻训实际，围绕“加强军史学习教育，繁荣发展强军文化，强化战斗精神培育”制订方案计划。

　　他们将学习宣传贯彻党的二十大精神与单位深厚的红色基因相结合，精心拟制任务清单，采取集中组织专题学、深入一线带头学、依托“云端”灵活学等方法，推动部队形成学军史、树信心、增智慧、强本领的浓厚氛围。

　　提及党的二十大报告中关于国防和军队建设的重要论述，这名领导深有感触地说：“作为新时代红军传人，我们要深刻领悟‘两个确立’的决定性意义，增强‘四个意识’、坚定‘四个自信’、做到‘两个维护’，贯彻军委主席负责制，一切行动听从党中央、中央军委和习主席指挥，把对党绝对忠诚的红色基因一代代传承下去……”

　　坚定“矢志不渝跟党走”的理想信念

　　寒冬时节，该师又一批新战士在训练基地完成培训后下连。某团五营一连指导员丁维昌特意带领新战士们来到连队荣誉室。

　　荣誉室内的展陈，把大家的思绪带回到烽火年代。一本翻开的《中国人民解放军征战纪实丛书》，记录着这支诞生于陕甘边革命根据地的红军部队“矢志不渝跟党走”的辉煌战史。

　　初心如磐，征途如虹。该师是1932年由刘志丹、谢子长、习仲勋等老一辈无产阶级革命家创建和领导的、目前全军仅存的一支整建制师的西北红军部队。90多年来，该师孕育形成了以“对党忠诚、信念坚定，长攻善守、勇猛顽强，艰苦奋斗、开拓进取，热爱人民、甘于奉献”为主要内容的“红军师精神”。

　　在武装革命斗争中，刘志丹经历无数艰辛曲折，但他始终坚持真理，反复向部队强调：“革命利益高于一切，要识大体，顾大局，绝对服从中央领导，听从中央的调遣。”

　　1935年10月，党中央和中央红军到达陕北后，西北红军自觉接受中央统一整编。从此，西北革命根据地成为中国革命的大本营。1943年1月，毛泽东同志为西北红军领导人题赠“党的利益在第一位”。

　　学习宣传贯彻党的二十大精神，联系单位深厚的红色历史。丁维昌深有感触地说：“历史证明，只有确保枪杆子永远听党指挥，才能战胜前进道路上一切艰难险阻。”

　　2019年，丁维昌和战友们代表中国陆军参加“国际军事比赛-2019”，夺得“晴空”项目全部金牌，荣立一等功。

　　“学习宣传贯彻党的二十大精神，我们结合自身经历感悟伟大时代，听党话、跟党走的信念更加坚定。”丁维昌说，“在习主席领导下，人民军队体制一新、结构一新、格局一新、面貌一新，中国特色强军之路越走越宽广，我们一定能够如期实现建军一百年奋斗目标。”

　　“党的二十大报告强调 ‘加强军史学习教育’。我们必须坚持用红色基因滋养官兵、用辉煌战史激励官兵，把党史、军史和红军师战史作为党员干部必修课、部队教育基础课、新兵入营第一课。”该师政治工作部领导告诉记者，在学习宣传贯彻党的二十大精神过程中，他们围绕“感悟光辉历程、坚定信仰信念”进行专题辅导，认真学习习主席关于党对军队绝对领导的重要论述，重温古田全军政治工作会议精神，引导官兵深刻领会“命令面前无二话，打起背包就出发”的忠诚内涵。

　　征战雪域高原，坚决听党指挥。这段时间，该师高原驻训地再遇寒潮，气温降至-20℃，官兵们在冰天雪地间练战术、打实弹，训练热情持续高涨。

　　强化“时刻听从党召唤”的使命担当

　　越是艰苦的环境，越能彰显担当的本色。

　　前不久，该师又一次组织高原驻训点位轮换，许多驻训点位海拔较低的官兵主动写下请战书，申请到海拔更高、条件更艰苦的点位驻训。

　　作为海拔最高的某驻训点位的一员，轮换前夜，一级上士陈俊伫立山巅，仰望星空，驻训的点滴在脑海里一一浮现。

　　3个多月的时间里，他们在风雪中站岗，在冰峰上训练。虽然所在点位含氧量不足平原的一半，平均气温在-15℃，但他与战友们叫响“缺氧不缺精神”的口号，战严寒、抗缺氧，圆满完成了阶段性演训任务。

　　上一次驻训点位轮换，他本可以下到海拔较低的驻训点。考虑到自己是骨干，他连夜写下继续坚守的申请书。

　　陈俊说，身披冰雪铠甲，坚守雪域之巅，圆满完成任务，是军人最值得骄傲的经历。

　　走访该师高原驻训地，官兵们的炽热情怀随处可感。他们结合实际，广泛开展“与前辈比苦乐、与先烈比得失、与英模比贡献”活动，大家轮流登台谈变化、悟初心、话使命，深化对党的二十大精神的理解认识，激发矢志奋斗强军的昂扬斗志。

　　随着又一轮寒潮到来，新年度首场实弹射击正式拉开战幕。

　　该师某团团长鲁卫成带领团党委一班人，迎着刺骨的寒风率先走向战位，使用新列装的多型武器对不同类型目标进行射击。

　　这一天，距离他上交“转业申请书”的日子已经过去了两个月。

　　随着国防和军队现代化建设的步伐加快，该师转型为合成部队。鲁卫成感到自己已经不适应发展形势需求，决定把机会留给更合适的人选。

　　“越是在最关键时刻，越是考验一个人的忠诚与担当。”鲁卫成感慨地说，“上级批准我转业的正式命令还未下达，只要我依然是红军师的一员，就要在岗位上干好每一分钟。即使脱了军装，也永远是红军传人！”

　　该师创建以来，历经30余次改编整编、10余次换防调整，官兵坚决听从党的召唤。

　　那一年，该师所属某红军团依令撤编。时任团长袁思舜第一个站出来，提笔写下“坚决服从组织安排”几个饱含深情的大字。

　　不讲价钱、不谈条件，一声令下，700多名官兵退役，数十名干部交流到艰苦边远地区工作，仅用40天，顺利完成精简调整。

　　党的十八大以来，无论是出征国际军事比赛，还是砺兵雪域高原，该红军师官兵不畏困难、冲锋在前，用实际行动诠释了“时刻听从党召唤”的使命担当。

　　“新征程上，我们要坚守边防一线，练就过硬本领，边斗争、边备战、边建设，奋力实现建军一百年奋斗目标。”某团政治工作处主任李蕾坚定表示，要把学习宣传贯彻党的二十大精神焕发出的政治热情，转化为练兵备战的强大动力，以过硬本领履行好新时代使命任务。

　　激发“一不怕苦、二不怕死”的战斗豪情

　　“这是对人民军队红色基因的赓续弘扬，无论武器装备多么先进，战斗精神始终是能打仗、打胜仗的关键因素。”学习党的二十大报告，某连“十颗红星炮班”班长康福鹏对“强化战斗精神培育”这句话感触颇深。

　　康福鹏动情地为全连官兵讲述关于“十颗红星炮班”的故事——

　　抗美援朝战场上，这个班创下了击落10架敌机的辉煌战果，被志愿军总部授予“十颗红星炮班”荣誉称号。

　　“能打出辉煌的战绩，靠的是什么？”“靠的是一不怕苦、二不怕死的战斗精神。”

　　“如果置身当年的战场上，我们能不能战胜强大敌人，创造同样的荣光？”穿透历史硝烟，大学生士兵张泽文越想越深，“今天，我们身处和平环境，但绝不能在风和日丽中销蚀战斗意志，而要在实战化演练中淬炼血性虎气。”

　　学习宣传贯彻党的二十大精神过程中，该师组织官兵重温辉煌战史、强化战斗精神、抓紧练兵备战，以实际行动激发战斗豪情。

　　多型主战装备跨代列装，新装备从工厂直接拉到高原驻训场。如何让新型装备快速形成战斗力，成为官兵们迫在眉睫的任务。

　　在高原高寒的恶劣环境下，官兵们发扬革命先辈“一不怕苦、二不怕死”的战斗精神，常态开展陌生地域小体系联训，逐步摸清新装备的“脾气”。新型装备在风雪中进行实弹射击，打出优异成绩。

　　夜渐深，雪山沉睡。“猛虎三连”的营区依旧灯火通明。连长刘威和官兵围绕新型装备运用展开讨论，细化战备方案。

　　前不久，该师在雪域高原展开合成营对抗演练。极寒条件下，对抗进入白热化阶段。面对“敌”军的通信干扰、火力压制，刘威临危不乱、沉着应对。

　　寒风似刀，呵气成霜。刘威带领官兵驾驭新型装备，快速穿插迂回至“敌”后，对“敌”指挥所发起“闪电一击”。

　　“我们就是要在极寒、恶劣的环境中，淬炼过硬战斗作风，锻造真正的‘猛虎’。”新型装备旁，刘威自豪地说。

　　坚定不移听党话跟党走

　　■黄长升

　　习主席在党的二十大报告中强调，“全面加强人民军队党的建设，确保枪杆子永远听党指挥”。对我军来说，把党的二十大精神学习好、宣传好、贯彻好，确保党的二十大精神在部队落地生根，以实际行动开创国防和军队现代化新局面，首要的就是毫不动摇坚持党对军队绝对领导。

　　党对军队绝对领导，是我们党在血与火的斗争中得出的颠扑不破的真理。我军是党缔造的，一诞生便与党紧紧地联系在一起，始终在党的绝对领导下行动和战斗。正是有了党对军队的绝对领导，正是因为枪杆子始终掌握在党的手里，才保证了我军在长期复杂斗争中没有迷失方向。

　　新时代强军兴军的征程上，人民子弟兵坚决听党指挥，闻令而动，用实际行动诠释人民军队永远忠于党的铮铮誓言。一批又一批有志青年扎根林海雪原、高原戈壁、边关海岛，用青春和热血浇筑起新时代的钢铁长城，用理想信念托起时代赋予的责任与担当。

　　当前，意识形态领域斗争激烈激荡激变，举旗与砍旗的交锋、固根与拔根的较量、铸魂与蛀魂的斗争，一刻也没有停歇。我们必须站在红色江山永不变色、红军传人永不变质的高度，坚定不移听党话、跟党走。

　　坚持党对军队绝对领导的根本原则和制度，集中到一点，就是要确保全军官兵一切行动听从党中央、中央军委和习主席指挥。要坚持以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，深入贯彻习近平强军思想，深刻领悟“两个确立”的决定性意义，增强“四个意识”、坚定“四个自信”、做到“两个维护”，贯彻军委主席负责制，确保绝对忠诚、绝对纯洁、绝对可靠，坚决做到听习主席指挥、对习主席负责、让习主席放心。

　　坚决听党指挥，奋进强军征程。当前，我们要把思想和行动统一到党的二十大精神上来，牢记初心使命，做到任何时候任何情况下都以党的旗帜为旗帜、以党的方向为方向、以党的意志为意志，切实担当起党和人民赋予的新时代使命任务，确保如期实现建军一百年奋斗目标。(中国军网-解放军报)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）